Des nanodispositifs pour le cerveau pourraient empêcher la formation de plaques d'Alzheimer

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Les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer ont un type spécifique de plaque, composé de molécules auto-assemblées appelées peptides β-amyloïdes (Aβ), qui s'accumulent dans le cerveau au fil du temps. On pense que cette accumulation contribue à la perte de connectivité neuronale et à la mort cellulaire. Les chercheurs étudient des moyens d'empêcher les peptides de former ces plaques dangereuses afin de stopper le développement de la maladie d'Alzheimer dans le cerveau.

Dans une étude multidisciplinaire, des scientifiques du département américain de l'Énergie (BICHE) Argonne National Laboratory, ainsi que des collaborateurs de l'Institut coréen des sciences et de la technologie (KIST) et le Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), ont développé une approche pour empêcher la formation de plaque en concevant un dispositif de taille nanométrique qui capture les peptides dangereux avant qu'ils ne puissent s'auto-assembler.

"Nous avons pris des éléments constitutifs de la nanotechnologie et de la biologie pour concevoir une grande capacité La«cage »qui piège les peptides et les élimine du cerveau." – Elena Rozhkova, scientifique, Centre for Nanoscale Materials

La microscopie électronique à transmission (TEM) images d'échantillons de peptides Aβ en présence des nanodispositifs Aβ (barre d'échelle: 200 nm). Le manque de grains dans l'image indique l'efficacité du nanodispositif pour piéger les peptides. (Image du Centre Argonne pour les matériaux à l'échelle nanométrique.)

"Les peptides β-amyloïdes proviennent de la dégradation d'une protéine précurseur amyloïde, un composant normal des cellules cérébrales », a déclaré Rosemarie Wilton, biologiste moléculaire à la division Biosciences d'Argonne. La"Dans un cerveau sain, ces peptides jetés sont éliminés. »

Dans les cerveaux sujets au développement d'Alzheimer, cependant, le cerveau n'élimine pas les peptides, les laissant se conglomérer dans les plaques destructrices.

"L'idée est qu'à terme, une suspension de nos nanodispositifs pourrait collecter les peptides à mesure qu'ils s'éloignent des cellules – avant qu'ils aient la chance de s'agréger », a ajouté Elena Rozhkova, scientifique au Argonne’s Center for Nanoscale Materials (CNM), une BICHE Office of Science User Facility.

Décorer la surface

Les chercheurs ont recouvert la surface du nouveau nanodispositif de fragments d'un anticorps – un type de protéine – qui reconnaît et se lie aux peptides Aβ. La surface du nanodispositif est sphérique et poreuse, et ses cratères maximisent la surface disponible pour les anticorps à couvrir. Une plus grande surface signifie une plus grande capacité de capture des peptides collants.

La microscopie électronique à transmission (TEM) images d'échantillons de peptides Aβ en l'absence des nanodispositifs Aβ (barre d'échelle: 200 nm). Les grains dans l'image sont les peptides qui, lorsqu'ils sont laissés ensemble, sont sujets à l'auto-agrégation. (Image du Centre Argonne pour les matériaux à l'échelle nanométrique.)

Pour trouver le revêtement optimal, les scientifiques ont d'abord recherché la littérature précédente pour identifier les anticorps qui ont une haute affinité pour les peptides Aβ. Il était important de choisir un anticorps qui attire les peptides mais ne se lie pas aux autres molécules du cerveau. L'équipe, dirigée par Wilton, a ensuite produit les anticorps des bactéries et testé leurs performances.

Une molécule d'anticorps complète peut mesurer jusqu'à quelques dizaines de nanomètres de long, ce qui est important dans le domaine de la nanotechnologie. Cependant, seule une fraction de cet anticorps est impliquée dans l'attraction des peptides. Pour maximiser l’efficacité et la capacité des nanodispositifs, le groupe de Wilton a produit de minuscules fragments des anticorps pour décorer la surface du nanodispositif.

Ingénierie et test du nanodispositif

Les scientifiques de CNM construit la base des nanodispositifs sphériques poreux en silice, un matériau qui a longtemps été utilisé dans des applications biomédicales en raison de sa flexibilité dans la synthèse et de sa non-toxicité dans le corps. Enrobés de fragments d'anticorps, les nanodispositifs capturent et piègent les peptides Aβ avec une sélectivité et une force élevées.

"De nombreuses tentatives pour prévenir la maladie d'Alzheimer se sont concentrées sur l'inhibition des enzymes de la coupure des peptides β-amyloïdes de la surface de la cellule », a déclaré Rozhkova, qui a dirigé le projet à CNM. La"Notre approche d'élimination est plus directe. Nous avons pris des éléments constitutifs de la nanotechnologie et de la biologie pour concevoir une grande capacité La«cage »qui piège les peptides et les élimine du cerveau."

À CNM, les scientifiques ont testé l'efficacité des appareils en comparant le comportement des peptides en l'absence et en présence des nanodispositifs. En utilisant la microscopie électronique à transmission in vitro (TEM), ils ont observé une baisse notable de l'agrégation peptidique en présence des nanodispositifs. Ils ont ensuite analysé les interactions à l'aide de la microscopie confocale à balayage laser et de la mesure de thermophorèse à l'échelle microscopique, deux techniques supplémentaires pour caractériser les interactions à l'échelle nanométrique.

Les scientifiques ont également effectué une diffusion de rayons X aux petits angles pour étudier les processus qui rendent les nanodispositifs poreux pendant la synthèse. Les chercheurs ont effectué la caractérisation des rayons X, dirigée par Byeongdu Lee, un chef de groupe dans la division de la science des rayons X d'Argonne, à la ligne de faisceau 12-ID-B de la source avancée de photons du laboratoire (APS), une BICHE Office of Science User Facility.

Ces études ont soutenu le cas où les nanodispositifs séquestrent les peptides de la voie à l'agrégation de plus de 90 pour cent par rapport aux particules de silice témoin sans les fragments d'anticorps. Cependant, les appareils devaient encore démontrer leur efficacité et leur sécurité dans les cellules et le cerveau.

Joonseok Lee – qui a initialement proposé cette expérience à Argonne en tant que directeur postdoctoral et a été le pionnier de la conception du nanodispositif – a poursuivi l'étude du potentiel thérapeutique de ce dispositif à KIST et KAIST.

"Le poste de directeur postdoctoral est une rare opportunité offerte à Argonne qui permet des projets de recherche uniques et des collaborations intersectorielles qui, autrement, ne seraient pas possibles », a déclaré Rozhkova. La"Nous avons des esprits incroyables au laboratoire qui veulent explorer des sujets qui ne relèvent pas d'un domaine de recherche prédéfini, et ce programme encourage cette créativité et cette innovation. "

Le in vivo des expériences – des expériences qui ont eu lieu dans des cellules vivantes – réalisées par Lee et ses collaborateurs ont montré que les nanodispositifs ne sont pas toxiques pour les cellules. Ils ont également testé l’efficacité des dispositifs dans le cerveau de souris atteintes d’Alzheimer, démontrant 30 pourcentage de suppression de la formation de plaque dans les cerveaux contenant les nanodispositifs par rapport aux cerveaux témoins. La recherche sur les souris a été menée à KIST et KAIST en Corée du Sud avec les approbations appropriées du gouvernement.

Cette étude a combiné les forces de l'ingénierie des anticorps et de la nanotechnologie, la puissance de deux BICHE Installations utilisateurs à Argonne et collaboration innovante issue du programme postdoctoral du laboratoire pour explorer une approche technologique de la prévention de la maladie d'Alzheimer.

En utilisant une approche similaire, les scientifiques peuvent également être en mesure d'appairer les nanoparticules de silice avec différents anticorps qui ciblent des molécules liées à d'autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson, qui impliquent également une agrégation anormale des protéines. Les nanoparticules poreuses peuvent être encore améliorées pour être utilisées dans des applications d'imagerie, y compris l'imagerie fluorescente et l'imagerie par résonance magnétique.

Un article sur la recherche, intitulé La"Nanodéplecteurs de silice: ciblage et élimination des plaques β-amyloïdes d'Alzheimer», A été publié dans le numéro d'avril de Advanced Functional Materials et figurait sur sa couverture.

Cette recherche a été financée par le Korea Institute of Science and Technology Institutional Program et la National Research Foundation via le Creative Research Initiative Center et le Basic Science Research Program, République de Corée. Les chercheurs reconnaissent également la bourse postdoctorale du directeur du Laboratoire national d'Argonne.